La Collegiata di San Leonardo è la chiesa principale di San Casciano. È stata eretta tra il XII e XIV secolo con la funzione di chiesa parrocchiale, ma nel corso degli anni sono mutati sia il suo aspetto che la sua funzione spirituale, che hanno risentito della felice stagione tardo-rinascimentale del comune.

In origine la chiesa è retta dai "pensionieri" di San Guglielmo, quattro sacerdoti facenti capo all'abbazia di Acerona, dove appunto risiedono i monaci guglielmiti. Alla loro presenza è ricondotta l'intitolazione a San Guglielmo, figura spirituale molto venerata dai frati di Acerona. Di pari passo con la crescita dell'attività termale, l'allora chiesa di San Leonardo è meta di illustri ecclesiastici che da tutta Europa vengono a soggiornare a San Casciano per curarsi con le sue acque.
Tale fama fa si che nel 1618 la chiesa venga elevata al rango di Insigne Collegiata. Ai quattro pensionieri si sostituiscono allora sette sacerdoti, uno dei quali è a capo, in qualità di arciprete, degli altri sei canonici, tutti nominati dalla cittadinanza di San Casciano. In aggiunta vengono anche istituiti cinque "benefizi", la cui nomina spetta alle famiglie più in vista della città.
La Collegiata ha subito molte modifiche nel corso degli anni. In origine aveva il suo ingresso nel lato dove sorge oggi l'Oratorio di Sant'Antonio. Durante alcuni lavori di restauro è infatti stata evidenziata la presenza del vecchio portale. Inizialmente la chiesa era stata concepita nello stile gotico, contraddistinto dalla ricchezza di parti in travertino lavorato. L'attuale fisionomia architettonica gli è stata probabilmente conferita nel Cinquecento, in corrispondenza della costruzione dell'Oratorio, edificato per celebrare la nascita della compagnia di Sant'Antonio. Il campanile è invece datato 1606.