L'epoca di maggiore prosperità per la città di Pisa, come ampiamente dimostrato dallo splendore degli edifici eretti in quel periodo in Piazza dei Miracoli: il Duomo, la Torre ed il Battistero, è senza dubbio il XII secolo; infatti dopo il successo fra il 1096 ed il 1099 d.C. della prima crociata in Terra Santa, la città stabilisce basi commerciali sulle coste del medio oriente che gli garantiscono importazioni di materiali pregiati e traffici lucrativi.

La flotta di Pisa, la più numerosa ed efficiente d'Italia, è protagonista fra il 1113 ed il 1114 d.C. di quei successi nelle battaglie alle Baleari contro i Saraceni e nella guerra con Amalfi del 1135-1137 d.C che in pratica le garantiranno, con il consenso dell'imperatore Barbarossa, il controllo di tutta la costa tirrenica che va da Porto Venere a Civitavecchia.
A partire dalla seconda metà del XII secolo e più ancora nel XIII secolo, la situazione tanto in politica interna che estera tende a deteriorasi; infatti, ai dissidi fra le fazioni cittadine, fanno eco i contrasti per le interferenze nei vari traffici commerciali con Genova, Lucca e Firenze.
Le vittorie contro la città ligure del 1241 d.C. all'isola del Giglio e del 1258 d.C., con l'alleanza di Venezia, nella colonia di San Giovanni d'Acri e quella riportata a Montaperti sulle forze fiorentine a fianco di Siena ed Arezzo nel 1260 d.C sono solo il preludio alla disfatta della Battaglia della Meloria del 1284 d.C., quando la flotta pisana viene completamente sbaragliata da quella genovese.
Il rispetto disatteso del trattato di pace di quattro anni più tardi che obbliga Pisa, a cedere i possedimenti in Corsica e Sardegna, ad abbandonare il controllo nelle colonie mediorientali ed a pagare un pesante tributo, provoca la violenta repressione di Genova che con l'aiuto di Lucca prende la città nel 1290 d.C.
Negli anni a seguire Pisa non è più protagonista autonoma della scena politica, prima per la guida filo – fiorentina delle famiglie gentilizie dei Faggiuola, dei Della Gherardesca e dei Gambacorta, poi con le brevi esperienze sotto i Visconti fra il 1399 ed il 1406 d.C. e sotto i Francesi al seguito di Carlo VIII fra il 1494 ed il 1509 d.C. La possibilità di offrire a Firenze quello sbocco sul mare necessario per l'efficienza e la remuneratività dei commerci, permette tuttavia a Pisa di ottenere dai Medici, ed in particolare da Lorenzo il Magnifico, alcune opere di manutenzione del territorio e la costruzione di vari edifici pubblici e civili.
Quello che in realtà determina la decadenza di Pisa da potenza marittima, fu il più semplice ed al tempo stesso inarrestabile fenomeno di progressivo interramento del porto dovuto ai detriti trasportati dal fiume Arno.
Una volta resi impraticabili gli attracchi e con i terreni stagnanti in cui ben presto si diffonde la malaria, Pisa si riduce ad una popolazione di poco superiore alle 8000 unità fin quando i lavori di bonifica avviati sotto il granducato dei Lorena e le opere come il canale dei Navicelli che collega Pisa a Livorno e l'ampliamento delle strutture dedicate all'Università la condurranno in un nuovo periodo di sviluppo economico e culturale.