Il progetto architettonico di Palazzo Pitti, commissionato dal mercante Luca Pitti ed iniziato intorno al 1457 d.C., benchè da alcuni studiosi venga attribuito all'opera di Leon Battista Alberti, trova la maggior parte dei critici d'arte concordi nell'attribuire la paternità del monumento a Filippo Brunelleschi.

La direzione della fabbrica dell'opera, interrotta nel 1465 d.C. quando la famiglia Pitti decadde, venne rilevata da Eleonora di Toledo, moglie di Cosimo I che incaricò l'architetto Bartolomeo Ammannati di completare i lavori.
In questo periodo al palazzo di tre piani, rivestito a bugnato con ampie finestre aperte ed arcate, venne aggiunto anche un imponente cortile. Il celeberrimo "corridoio vasariano" che attraversa Ponte Vecchio unendo Palazzo Pitti con gli Uffizi, sulla riva opposta dell'Arno, venne realizzato nel 1565 d.C. contemporaneamente all'inizio dei lavori per la sistemazione dei "giardini di Boboli".
Le decorazioni interne, compiute nei secoli XVII e XVIII in uno sfarzoso stile barocco furono opera, principalmente, di Pietro da Cortona. Con la morte di Gian Gastone de' Medici nel 1737, la sorella Anna Maria Luisa ottenne che l'intera collezione d'arte dei Medici restasse di proprietà della città di Firenze gettando le basi per la conversione tanto di Palazzo Pitti quanto degli Uffizi in museo.
Le due ali laterali, inserite tra il 1764 e il 1783, così come il più antico edificio rinascimentale, ospitano oggi la galleria Palatina e la galleria d'arte moderna.