Il territorio di Cortona è uno dei più ricchi patrimoni artistici legati alle civiltà antiche dell'Italia centrale. Negli ultimi tempi sono stati rinvenuti i resti di un'abitazione villanoviana risalenti addirittura alll'VIII secolo a.C. . Molteplici sono poi le testimonianze legate agli Etruschi, dei quali sono visitabili costruzioni e tombe risalenti a tutti i periodi, da quello arcaico a quello ellenistico.

Le più antiche testimonianze della presenza etrusca risalgono al VI secolo a.C. . Si tratta di tre tombe a tumulo, una situata a Camucia, sulla strada per Chiusi, e le altre due rinvenute nei pressi del Sodo. Sin da quell'epoca si va formando dunque a Cortona una ricca ed illustre aristocrazia etrusca, che farà del centro uno dei più floridi e imponenti dell'antica Lega. Nel IV secolo a.C., infatti, vengono erette anche delle mura a protezione della città, ancora oggi ben visibili con il loro perimetro di 3 chilometri.
In epoca romana la città accresce ulteriormente la sua importanza tra il III ed il I secolo a.C., quando riceve, nell'89, la cittadinanza romana. Durante questo periodo, oltre che a preservare la potenza dei grandi casati di origine etrusca, la il territorio si arricchisce di ville, come quella di Ossaia, abbandonata nel V secolo d.C., il periodo più duro per una città che ha seguito le alterne fortune e sfortune dell'Impero Romano dopo l'anno 0.
Le notizie dell'Alto Medioevo cortonese non chiariscono il suo ruolo durante la diffusione del cristianesimo. Al di là del valore della chiesa di San Michele Arcangelo e dell'Abbazia di Farneta, ereditate da quell'epoca, non è stato possibile stabilire con certezza se Cortona sia stata o no una sede vescovile, come molti presumono. In seguito è stata comunque sottoposta alla curia di Arezzo. Dal XIII secolo in poi la città è un libero comune, governato da un podestà, che nel contesto delle lotte tra guelfi e ghibellini si allea con Perugia per difendersi dagli Aretini.
Lo scontro tra guelfi e ghibellini caratterizza la storia duecentesca di Cortona. Nel 1232, al fianco dei Fiorentini, i Cortonesi occupano la città rivale. Cortona viene però a sua volta occupata e saccheggiata dall'esercito aretino, coadiuvato dagli stessi guelfi cortonesi, nel 1258. Tre anni dopo i ghibellini di Cortona riprendono la città, forti di una nuova alleanza, questa volta con Siena. Nel XIV secolo, il pontefice Giovanni XXII decide di conferire lo status di diocesi a Cortona, avendo ormai compreso l'impossibilità di convivenza della città con il vescovado aretino. Fino agli inizi del Quatrocento la città è affidata ai Casali, cui si deve l'omonimo palazzo.