A partire dal Mille Pisa ha ormai consolidato il suo dominio militare e commerciale sullo scalo dell'odierno Castiglione della Pescaia, all'epoca denominato "Piscaria a mare", e di riflesso finisce con l'esercitare la propria autorità anche sul castello ed i suoi territori. Formalmente, tuttavia, governa l'area la famiglia dei Lombardi, con il placet della Chiesa.

Intorno al XIII secolo, liberatosi dalla signoria feudale dei Lombardi di Buriano, il neonato libero comune di Castiglione si avvia definitivamente verso l'epoca delle repubbliche toscane. In meno di un secolo, la tremenda invadenza politica di Siena e Pisa, costringono infatti i castiglionesi a cedere alle due città diritti e territori, fino all'assorbimento del comune nei confini delle due repubbliche. Nel Trecento è Siena ad avere ormai in mano il porto, la peschiera e le saline.
Nel 1404 i castiglionesi decidono di consegnarsi a Firenze, la cui ascesa è ormai inarrestabile così come lo è la decadenza delle altre due repubbliche. Gli abitanti del borgo riparano a spese proprie le antiche mura pisane, mentre la signoria mediecea, una volta completato l'assoggettamento di Pisa (1509) e Siena (1559), si impegna in opere di risanamento che possano rivalutare l'entroterra malsano e paludoso. I Medici trasferiscono nella zona molte famiglie di origine settentrionale, cui affidano le nuove piantagioni di canna da zucchero, coltura ideale per quelle aree umide, dalla quale ci si attende anche che favorisca il ritiro delle paludi. Purtroppo la previsione non si realizza.
Le più importanti opere di bonifica sono invece legate al casato degli Asburgo-Lorena, salito al potere del Granducato della Toscana nel 1737, dopo l'estinzione della dinastia dei Medici. Sopratutto grazie all'opera del padre gesuita Ximenes, che persuade il Granduca Pietro Leopoldo della necessità di operare sul territorio per migliorare le miserevoli condizioni dei suoi abitanti, si avviano immense opere di prosciugamento delle paludi. I lavori vengono poi ripresi nel 1824 da Leopoldo II e ancora nel 1828, grazie a "Canapone", il popolare Granduca Ferdinando III.
L'opera prosegue anche dopo l'annessione al Regno d'Italia del 1859. Nel '78 nasce il Genio Civlie, che eredita i compiti del vecchio Granducato, disimpegnando dalla palude gran parte della pianura. Se al Genio Civile va il merito di aver svolto la maggior parte del lavoro, senza dubbio è grazie ai Lorena e ai loro impegni per il riassetto di infrastrutture e terreni che questo progetto ha potuto avere un inizio ed una degna conclusione. Oggi il comune ospita circa 7000 abitanti.