Piero della Francesca si dedicò agli affreschi del ciclo della "Leggenda della Vera Croce" dal 1452 d.C., prendendo il posto del defunto Bicci di Lorenzo, al quale la famiglia aretina Bacci aveva affidato la decorazione della Cappella Maggiore della Basilica di San Francesco ad Arezzo.

Le raffigurazioni si ispirano alla "Legenda Aurea" di Jacopo da Varagine, un testo in volgare del 1200 d.C., le cui storie di santi e martiri, insieme alle pagine dedicate alle principali feste cristiane, hanno fornito un repertorio di storie e di materiali iconografici che hanno inspirato, durante il Medioevo e il Rinascimento, tanto la stesura di sermoni e poemi quanto la realizzazione degli apparati decorativi delle chiese (pitture, sculture, miniature, istoriazioni). I lavori nella cappella proseguirono fino oltre il 1460 d.C. e portarono alla creazione di un ciclo pittorico articolato in dodici affreschi ed organizzati su quattro livelli sovrapposti. La vicenda narrata, partendo con "La morte di Adamo" nel lunettone della parte destra, termina con "L'Annunciazione" nella parete centrale, seguendo un ordine che non coincide con quello di realizzazione dei dipinti, eseguiti da sinistra a destra e dall'alto verso il basso. Le diverse tecniche pittoriche impiegate nei dipinti murali sono state rilevate, insieme agli elementi di degrado quali le sbollature e l'esfoliazione della superficie pittorica e la "solfatazione" dell'intonaco, nella fase di indagine diagnostica preliminare (1985/1990) che ha preceduto il profondo restauro iniziato nel 1993. I particolari effetti di luce e colore sono dovuti all'impiego, oltre che del "buon fresco", del legante organico e di pigmenti insoliti, all'uso di tempera e tempera grassa con stesure in fase di carbonatazione e a secco.